淘金口服GLP-1减肥药：辉瑞全盘押注“小分子”岌岌可危 “口服多肽”机会来了？

　　转自：科创板日报

　　“海外龙头公司市值一飞冲天“、“A股关联板块反复热炒“，司美格鲁肽的爆火，给全世界带来了一场GLP-1概念的狂欢。

　　就在近日，瑞士制药巨头罗氏30亿美元重金入局再次引燃了GLP-1减重概念。

　　然而，在看多情绪的推动下，利好往往会被无限放大，而风险又经常被视而不见。主打差异化，辉瑞虽然前瞻性地布局了小分子GLP-1口服减肥药，但在临床试验上却屡遭翻车，在给这一研究方向带来更多不确定性的同时，更是给所有人提了个醒：

　　淘金GLP-1，似乎正在变得越来越有挑战。

　　▌GLP-1赛道AB面：有人疯狂，有人理性

　　当地时间12月4日，罗氏制药宣布将斥资超30亿美元，收购总部位于加利福尼亚州伯克利的Carmot Therapeutics。据公开信息，Carmot Therapeutics致力于糖尿病、减重等代谢性疾病疗法的研发，手握多款在研GLP-1药物，包括2款GLP-1R/GIPR双靶点多肽激动剂和1款小分子GLP-1受体激动剂。

　　无独有偶，就在11月下旬，国内疫苗龙头智飞生物也宣布以现金收购重庆宸安生物100%股权，借此从疫苗跨界进入糖尿病、肥胖等代谢类疾病领域。

　　并购公告显示，宸安生物目前拥有6款已进入临床阶段的候选药物，其中重组利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液已完成临床III期，位于申报上市阶段；重组司美格鲁肽注射液已位于临床III期阶段，研发进度处于国内前列。

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂原本只是一类新型降糖药，但能够持续出圈还是因为它敲开了减重市场的大门。

　　“在未来，具有更强消费属性的产品将更有希望成为重磅炸弹，而减重适应症正属于此类。”曾有人这样断言道。并且，GLP-1药物在NASH（非酒精性脂肪肝）、阿尔茨海默症等其他大适应症领域也有着较大的想象空间。

　　因此，除了吸引越来越多的企业加速入局以外，GLP-1的风靡甚至被认为将对传统食品饮料等其他多个行业形成颠覆。今年10月，在诺和诺德公布司美格鲁肽在延缓糖尿病患者肾病进展方面取得积极进展后，海外一些透析服务提供商的股价因此还大幅跳水。

　　严枫（化名）在代谢疾病领域深耕多年，有着丰富的GLP-1药物开发经验，他同样非常看好GLP-1的未来前景。

　　“GLP-1既能降糖，又能减重，并且降糖和减重来自不同的作用机制。GLP-1也可以看作是一类保护剂，它对很多细胞都能形成保护作用，包括心肌细胞、神经细胞等。因此除了广大糖尿病患者以外，它还有望为心衰甚至AD患者带来福音。” 严枫告诉《科创板日报》记者。

　　不过，虽然肯定了GLP-1多肽类药物的价值，严枫又表示，“GLP-1不应该被神化”。“不止是GLP-1，很多其他降糖药其实也能带来多重临床获益，比如二甲双胍在降糖之外有心血管保护作用，SGLT-2抑制剂能显著降低肾脏风险等。”他说。

　　据悉，严枫目前所在公司已经全面布局GLP-1管线，并且是糖尿病和肥胖两种适应症同时在推进。在其看来，虽然减重赛道市场空间很大，但同样需要警惕泡沫的存在，“因为很多并不肥胖的人，也在用司美格鲁肽减肥。”他说。

　　▌口服多肽，弯道超车的终极希望？

　　随着玩家的急剧扩增，GLP-1赛道的竞争正在不断加剧。据不完全统计，目前全球共有333项GLP-1RA项目，而国内也有112款GLP-1类新药进入临床阶段。从项目申报数量来看，近三年临床申报处于爆发期。这就意味着，GLP-1药物的研发亟需进一步差异化。

　　多靶点和口服正是公认的GLP-1药物发展的两个主要方向。顾霖（化名）是国内最早关注减重及GLP-1多肽药物的投资人之一，他向《科创板日报》记者解释称，开发多靶点的GLP-1药物是为了追求更好的疗效，而口服药物具有更好的依从性，并且也更加符合消费医疗的趋势。

　　据悉，目前不论是已上市还是正处临床阶段的GLP-1药物，都以大分子蛋白居多，给药方式则以皮下注射为主，导致患者依从性较差。

　　或许也是看中了“口服”药物弯道超车的潜力，因此辉瑞全盘押注这一研发方向，管线中几款核心产品均是口服小分子GLP-1激动剂。

　　然而，这条路并不好走。12月1日，辉瑞对外界表示，由于观察到不良反应发生频率较高，每日服用两次的实验性减肥药danuglipron不会进入III期研究。这已经是近半年来辉瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子GLP-1口服药。今年6月，辉瑞同样基于安全性原因，放弃了另一款小分子GLP-1类药物Lotiglipron的开发。

　　对此，顾霖亦向《科创板日报》记者指出，小分子GLP-1口服制剂的开发难点就是副作用太大。“而且不止辉瑞，其他正在推进临床的同类产品可能也存在类似的问题。”他告诉记者。

　　不过，GLP-1类口服药物研发从成分类型上分类，除了小分子以外，还有口服多肽类。而在顾霖看来，后者在减重适应症上的成功几率或许会更大一些。

　　“其中口服小分子就是辉瑞所选择的方向，而诺和诺德主攻口服多肽。不管是哪个方向，要拿下减重适应症其实都存在一定难度。但相对而言，我会更看好后者。“顾霖表示，从2019年FDA批准上市首个口服多肽药—口服司美格鲁肽Rybelsus，到2020年口服奥曲肽获批，多肽药物已经进入口服时代。

　　“但截至目前，口服多肽GLP-1还没有获批减重适应症，口服多肽药物主要是生物利用度较低，但只要能解决这个问题，就可以用作减肥。”顾霖表示，目前国内已有一批企业瞄准这一方向，希望通过更好的口服递送技术，实现包括多肽在内的生物制剂的口服给药，包括登隆生物、深圳奥礼药业等。

　　在GLP-1减重赛道，可以看到，中国的biotech企业已经开始崭露头角。在接连砍掉两款GLP-1药物后，今年11月，阿斯利康和诚益生物就口服小分子GLP-1药物ECC5004达成了超20亿美元的独家合作。

　　未来，中国研发力量能否继续发力，在这条千亿赛道实现弯道超车，《科创板日报》将予以持续关注。